Химические канцерогены – вещества, вызывающие рак

Внешние факторы канцерогенеза многолики и обширны. Доказанные химические канцерогены – это около 400 соединений антропогенного и природного происхождения, вызывающие раковые опухоли. Негативное действие на клетки может быть прямым или опосредованным, медленным или быстрым, обратимым или необратимым, но исход один – злокачественное перерождение тканей разных органов и систем организма.

Стадии канцерогенеза

Page 3

Выявление этиологических канцерогенных факторов, изучение механизмов их реализации и разработка мер по предупреждению рака — одна из главных задач профилактической медицины.

Комитет экспертов ВОЗ (1979) дал следующее определение понятия «канцероген»: Канцерогеном… называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования, независимо от механизма его действия или степени специфичности ответа».

По данным МАИР, число агентов, в различной степени опасных для человека, не превышает 400. Канцерогенные агенты делят на три вида: химические, физические и биологические (рис. 5.1).

По современным оценкам, около 80% всех случаев злокачественных опухолей у людей обусловлены химическими канцерогенами, 8—10% — физическими и до 10% — биологическими (инфекционными) агентами.

Рис. 5.1.Классификация канцерогенных агентов

5.1. Химические канцерогенные агенты

Химические канцерогены могут быть антропогенными (их появление в окружающей среде связано с деятельностью человека) и природными. Химический канцерогенез начал изучаться, когда английский врач U.

Нотт (1714-1788) описал рак кожи мошонки у трубочистов и доказал связь между компонентами сажи и раком. Позднее был описан «анилиновый рак» мочевого пузыря у рабочих анилинокрасочного производства.

Решающую роль в признании химического канцерогенеза имело создание химической экспериментальной модели рака, когда многократные аппликации каменноугольной смолы на кожу уха кролика вызывали карциному.

Page 4

В зависимости от механизма канцерогенного действия химические канцерогены подразделяются на генотоксические и негенотоксические. Генотоксические канцерогены вызывают мутации при взаимодействии канцерогена или его метаболита с ДНК; негенотоксические — в результате вторичных влияний на ДНК, т.о. негеномных (эпигенетических) воздействий.

Генотоксические канцерогены делят на канцерогены прямого и непрямого действия. Соединения прямого действия не требуют преобразования для обретения канцерогенных свойств.

Читайте также:  Глаза красные: что делать? Глаза красные у ребенка: лечение

Большинство химических канцерогенов непрямые: вначале они подвергаются метаболизму (распаду), а затем образуются конечные канцерогенные вещества, повреждающие ДНК и вызывающие трансформацию клетки.

Механизм действия генотоксических канцерогенов

В результате метаболических превращений генотоксические канцерогены приобретают одно общее свойство — высокореактивную электро- фнльпость за счет наличия в своей структуре избыточного положительного заряда (электрофильной группы). Последняя взаимодействует с отрицательно заряженными (нуклеофильными) зонами, богатыми электронами, включая молекулы ДНК, РНК и белков с образованием стабильных аддуктов (добавочных продуктов) –

Рис. 5.2.Последовательность действия химических канцерогенов (Заридзе Д.Г., 2004)

канцероген-ДЫК и канцероген-белок. Последовательность стадий химического канцерогенеза приведена на рис. 5.2.

Механизмы действия негенотоксических канцерогенов

Пеге- нотоксические канцерогены способны самостоятельно индуцировать развитие опухолей при условии многократного или длительного воздействия путем промоции спонтанной инициации (наиболее распространенный механизм канцерогенеза среди негеиотоксиче- ских канцерогенов) и индукции длительной клеточной пролиферации (митогенный эффект), при которой многократно возрастает возможность мутаций с развитием опухоли. Прекращение воздействия ведет к остановке канцерогенеза.

Page 5

Классификация

В зависимости от опасности и значимости все химические вещества разделены на 4 группы:

  1. Доказанные химические канцерогены;
  2. Недоказанный фактор канцерогенеза для человека, но имеются факты возникновения рака у животных;
  3. Нет исследований на животных и людях, поэтому нельзя доказать отсутствие канцерогенности;
  4. Химическое вещество не вызывает рак.
Классификация

Особо опасны соединения из 1 группы: именно с этими веществами недопустимо контактировать в быту и на рабочем месте.

Пыль бериллия способна быстро вызвать рак легких (через 3-4 года)

Негенотоксические канцерогены (промоторы)

Под негенотоксическими или эпигенетическими канцерогенами понимают большую группу химических соединений, способных вызывать злокачественные опухоли другими механизмами, но не путем ковалентной связи с ДНК и образованием аддуктов.

Сейчас общепризнано, что негенотоксические канцерогены, обладая промоторным действием, также способны самостоятельно, без предварительного действия инициатора, индуцировать развитие новообразований.

Однако, при этом негенотоксические канцерогены, в отличие от генотоксических, для достижения канцерогенного эффекта требуют определенных условий. К ним относятся многократное или длительное беспрерывное воздействие, необходимость больших доз.

При прекращении воздействия негенотоксических канцерогенов происходит остановка канцерогенеза. А в случае генотоксических канцерогенов прекращение их воздействия ведет к замедлению образования опухолей, но они появляются, хотя и после длительного латентного периода. Пример — развитие профессионального рака через десятилетия после прекращения контакта с производственным канцерогеном.

Читайте также:  Фурункул у грудничка: как правильно и эффективно лечить

Механизмы действия негенотоксических канцерогенов

К негенотоксическим канцерогенам относятся соединения различной химической структуры и различного механизма действия. В отличие от генотоксикантов, имеющих единый конечный механизм, негенотоксические канцерогены обладают специфическими способами реализации канцерогенного воздействия.

К ним относятся:

1. Промоция спонтанной инициации. Это, по-видимому, наиболее распространенный механизм канцерогенеза среди негенотоксических канцерогенов.

2. Торможение апоптоза также относится к частым механизмам индукции рака;

3. Индукция длительной клеточной пролиферации (митогенный аффект).

Общеизвестно, что стойкая прилиферация — характерный признак действия промоторов.

При этом активное деление клеток сопровождается многократно возрастающей возможностью возникновения мутаций и развитием опухоли. Многие негенотоксические канцерогены обладают цитотоксическим действием и могут вызывать некрозы с массовой гибелью клеток и активной пролиферацией выживших, в том числе мутировавших.

Некоторые канцерогены данной группы могут выступать в качестве ингибиторов или стимуляторов систем, участвующих в регуляции пролиферации, что также заставляет клетки постоянно делиться.

4. Стимуляция образования молекул активного кислорода и перекиси водорода. Многие негенотоксические канцерогены стимулируют образование в клетке активных форм кислорода, которые вызывают изменения ДНК, ведущие к развитию опухоли.

При этом уровень активного кислорода и перекиси может повышаться вследствие:

1) индукции воспаления и кислородного «взрыва» (оксидативного стресса) у макрофагов (форболовые эфиры, минеральные волокна); 2) активации некоторых изоформ цитохрома Р450 (диоксины, фенобарбитал); 3) увеличения количества митохондрий; 4) стимуляции пролиферации пероксисом — органоидов клетки, участвующих в метаболизме жирных кислот.

В группу стимуляторов пероксисом (их более 71) входят пластификаторы, некоторые пестициды, растворители (трихлорэтилен), гиполипидемические средства (клофибрат, гемифиброзил и др.), применяемые в ряде стран для похудения, однако опухоли, печени или других органов у таких пациентов не описаны.

Следует заметить, что в канцерогенном действии одного и того же негенотоксического вещества могут участвовать несколько вышеприведенных механизмов. Поэтому все промоторы, проявившие канцерогенную активность, относятся к эпигенетическим канцерогенам. Кроме того, генотоксический и негенотоксический механизмы постоянно взаимодействуют в процессе канцерогенеза.

В группу негенотоксических канцерогенов включены и некоторые гормоны — эстрогены и соединения с эстрогеноподобным действием, тиреотропные гормоны, а также вызывающие опухоли у животных сахарин и лимонен, которые используют огромные контингенты людей. Тем не менее, они не представляют канцерогенной опасности для человека.

Читайте также:  Лечение лишая, в том числе микроспории, у ребенка на теле и лице

Считается, что человек потребляет сахарина не более 5 мг/кг в сутки, т.е. при регулярном потреблении такой ничтожно малой дозы нет оснований ожидать повышения риска развития рака мочевого пузыря. Лимонен содержится в цитрусовых маслах и фруктовых соках, его потребление в США составляет до 2 мг/кг в сутки.

Однако риск развития рака почки у человека отсутствует вследствие видовой и половой специфичности канцерогенного действия лимонена (рак индуцируется только у крыс-самцов).

Исследования канцерогенного воздействия

Проблема влияния канцерогенных факторов на организм человека является сегодня чрезвычайно актуальной. Например, специалисты ВОЗ и Международного института рака утверждают, что 70 — 80% опухолей возникает под воздействием негативных внешних факторов (химических, физических и даже некоторых биологических). Работа, которая ведется в этом направлении, очевидно, недостаточно. Так, в настоящее время в мире известно более десяти миллионов соединений, тогда как на канцерогенность исследовано не более десяти тысяч.

Положение в Украине

Украина подписала хартию о запрещении использования асбестовых материалов в строительстве и быту. Однако, еще в течение двух лет это требование не будет действовать. Кроме того, материалы, содержащие асбест, становятся опасными со временем, когда начинают стареть, разрушаться и превращаются в отходы, надежных методов утилизации которых до сих пор не существует. Поэтому последствия нынешнего их использования люди будут чувствовать на себе еще долго. Так же, как до сих пор человечество испытывает влияние ДДТ — дифтордифенилтрихлорметилметану — инсектицида, изобретателю которого в свое время вручили Нобелевскую премию. Вещество, относящееся к ароматическим фтор, хлор-содержащих производных углеводородов, то есть по всем признакам — канцероген высокого уровня опасности. Однако со временем ДДТ распадается на две более опасных вещества — ДДД и ДДЕ, они не разлагаются, накапливаются в жировом слое животных и в олиевмисних растениях. Таким образом таким опасным канцерогеном уже на протяжении полувека поставляет людям природа.