Теории канцерогенеза. Основные теории канцерогенеза

Способы действия химических канцерогенов очень разнообразны, но наиболее частым вариантом является генотоксический эффект, обусловленный возникновением ковалентных связей между канцерогеном и клеточными макромолекулами, прежде всего ДНК. В этом свете понятна высокая корреляция между мутагенезом и канцерогенезом

РАЗДЕЛ ОНКОГЕНЕЗ

V. Теория многоступенчатого канцерогенеза на модели рака прямой кишки

К числу наиболее распространённых типов злокачественных опухолей относят рак прямой кишки. Большинство заболеваний этой этиологии начинается с возникновения доброкачественных опухолей, называемых аденомами. На основании сравнения характерных хромосомных кариотипов, онкогенов, генов-супрессоров опухолей и уровня метилирования ДНК в образцах неизменённой ткани прямой кишки, аденом разного размера, карцином и метастазов рака прямой кишки была предложена модель, устанавливающая последовательность событий в ходе образования карцином прямой кишки.

Как видно из рис. 16-14, развитию рака предшествуют 5 — 7 мутаций в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, гипометилирование ДНК и нарушения в работе ДНК-репарирующих систем. К ранним событиям этого процесса относят мутации в гене-супрессоре опухолей, локализованном в хромосоме 5. Они обнаружены у пациентов с семейным аденоматозным полипозом FAP (от англ. familial adenomatous polyposis), в результате чего заболевание дало соответствующее название гену (fар-ген).

Рис. 16-14. Генетическая модель развития рака прямой кишки. Ранняя аденома имеет диаметр менее 1 см; промежуточный тип аденомы имеет больший размер, чем ранняя аденома. У поздних аденом отмечают локусы раковых клеток.

На ранних стадиях процесса происходит снижение уровня метилирования ДНК и активация ras-онкогена на хромосоме 12, которые способствуют росту аденом. Дефекты в работе репарирующих систем, утрата или инактивация генов-супрессоров опухолей вызывают появление генетической нестабильности и озлокачествление опухоли. При этом последовательность изменений несущественна, важнее общее накопление изменений в геноме. Дедифференцировка и продолжающееся накопление мутаций сообщают опухолевым клеткам способность к инвазии и метастазированию.

Нарушения в работе ДНК-репарирующей системы, участвующей в исправлении ошибок репликации, отмечены при наследственной форме неполипозного рака прямой кишки и опухолях некоторых других тканей. В этих случаях имела место микросателлитная нестабильность. Микросателлитные последовательности — короткие некодирующие последовательности ДНК, которые повторяются в геноме много раз. В опухолях, в отличие от нормальной ткани, микросателлитные последовательности варьируют по длине, указывая на то, что опухолевые клетки либо теряют, либо приобретают лишние нуклеотиды. Это явление может наблюдаться в том случае, если в ходе репликации две нити ДНК скользят друг относительно друга. В зависимости от направления скольжения новая нить ДНК будет короче или длиннее родительской. В результате во вновь синтезированной двухцепочечной ДНК появятся небольшие петли неспаренной ДНК, которые в нормальных тканях устраняются репарирующей системой. В опухолях эта система работает плохо: так, практически во всех случаях рака прямой кишки обнаружена мутация в генах, кодирующих белки репарирующего комплекса.

Теории канцерогенеза

Изучение механизмов опухолевой трансформации клетки имеет давнюю историю. До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить канцерогенез и механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большая часть этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию канцерогенеза — теорию онкогенов. Онкогенная теория канцерогенеза позволила приблизиться к пониманию того, почему различные этиологические факторы вызывают одно по своей сути заболевание. Она явилась первой единой теорией возникновения опухолей, включившей в себя достижения в области химического, радиационного и вирусного канцерогенеза.

Читайте также:  "Проснулась с опухшим пальцем": чем опасен поход на маникюр

Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 1970-х гг. Р. Хюбнером и Г. Тодаро (R. Huebner и ), которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки присутствуют гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.

В течение десяти последних лет онкогенная теория канцерогенеза и рака обрела современный вид и может быть сведена к нескольким принципиальным постулатам:

  • онкогены — гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;
  • немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;
  • генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;
  • мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Канцерогенез имеет и другую сторону проблемы, которая касается механизмов сдерживания злокачественной трансформации и связана с функцией так называемых антионкогенов (супрессорных генов), оказывающих в норме инактивирующее действие на пролиферацию и благоприятствующих индукции апоптоза. Антионкогены способны вызывать реверсию злокачественного фенотипа в опытах по трансфекции. Практически каждая опухоль содержит мутации в антионкогенах как в форме делеций, так и микромутаций, причем инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются гораздо чаще, чем активирующие мутации в онкогенах.

Канцерогенез имеет молекулярно-генетических изменения, которые составляют следующие три основных компонента: активирующие мутации в онкогенах, инактивирующие мутации в антионкогенах, а также генетическая нестабильность.

В общем плане канцерогенез рассматривают на современном уровне как следствие нарушения нормального клеточного гомеостаза, выражающегося в потере контроля над размножением и в усилении механизмов защиты клеток от действия сигналов апоптоза, то есть запрограммированной смерти клетки. В результате активации онкогенов и выключения функции генов-супрессоров раковая клетка приобретает необычные свойства, проявляющиеся в иммортализации (бессмертности) и способности преодолевать так называемое репликативное старение. Мутационные нарушения в раковой клетке касаются групп генов, ответственных за контроль над пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК и стабильностью генома.

Теория химического канцерогенеза

Эта теория рассматривает химические факторы внешней среды как основную причину клеточных мутаций, приводящих к развитию опухоли. Канцерогеном называют фактор, воздействие которого достоверно увеличивает частоту возникновения опухолей (доброкачественных и/или злокачественных) в популяциях человека и животных и/или сокращают период развития этих опухолей.

Канцерогены разделяются на две главных группы: генотоксические канцерогены, которые реагируют непосредственно с ДНК, и эпигенетические, вызывающие изменения ДНК и хроматина без изменения самой последовательности ДНК. Все канцерогены имеют общие свойства:

Читайте также:  Для чего нужны губки меламиновые, как ими пользоваться

Их эффекты стойкие, кумулятивные (накапливающиеся) и запаздывающие.

Для возникновения опухолей раздельные дозы канцерогена более эффективны, чем одна большая доза.

Внешние канцерогенные факторы можно разделить на три основные группы: физические, химические и биологические. Механизмы действия внешних канцерогенных факторов на клетку пока окончательно не выяснены. А потому отсутствует возможность получения убедительных доказательств их канцерогенного влияния на организм человека, за исключением разве что аналитических эпидемиологических исследований.

В экспериментах на животных выявлено большое количество потенциально канцерогенных химических веществ: ароматические углеводороды (бензпирен, бензантрацен), ароматические амины (анилиновые красители — нафтиламин), некоторые азотистые соединения, ядохимикаты (гербициды, инсектициды), минеральные удобрения, флавоноиды, асбест и т.п. Источником большинства канцерогенов в окружающей среде являются промышленные выбросы. Через загрязненные грунт, воду, воздух, биологические организмы канцерогены попадают на кожу, в легкие, а с пищевыми продуктами — в внутреннюю среду организма. Канцерогенные вещества также образуются при сгорании табака и вдыхаются при курении.

Из физических факторов особого внимания заслуживают различные виды излучений. В результате ядерных испытаний, аварий на атомных электростанциях, атомных кораблях и подводных лодках, расширение сферы деятельности человека, связанной с использованием источников излучения, больших масштабов приобрело распространение радионуклидов. Они могут попадать в организм с питьевой водой, продуктами питания. А поскольку период полураспада основных радиоактивных элементов (кобальт, цезий, стронций) исчисляется десятками лет, то патогенное действие их в организме хроническое, долго действующее. К этому следует добавить, что вследствие уменьшения озонового слоя атмосферы Земли и повышения солнечной активности увеличивается поток и активность ультрафиолетовых лучей.

Все лучевые и ионизирующие воздействия влияют преимущественно на стадию инициации опухоли. При этом их канцерогенное действие может проявиться через несколько лет и даже десятилетий. Другие канцерогенные факторы, например, иммуносупрессоры влияют главным образом на развитие опухоли, и их канцерогенное воздействие может проявиться уже через несколько месяцев. Однако различия между этими видами канцерогенного воздействия трудно уловить вследствие многофакторности таких влияний.

Все известные к настоящему времени канцерогены являются генотоксическими. В результате взаимодействия канцерогенов с ДНК происходит активация протоонкогенов, что является основным механизмом инициации канцерогенеза. На этой стадии канцероген или его активный метаболит взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами (РНК, ДНК) и белками клетки. Повреждения клеточных структур, возникающие вследствие такого взаимодействия, обычно носят генетический характер (изменения в последовательности ДНК или числа хромосом, генные/эпигенетические мутации, хромосомные аберрации и т.д.). После того, как произошли изменения в генетическом аппарате клетки, наличие канцерогенного воздействия для дальнейшего развития неопластического процесса уже не является обязательным.

Однако следует подчеркнуть, что клетки обладают сложной системой репарации повреждений ДНК, вызываемых разнообразными агентами химической и физической природы. Эффективное функционирование этой системы может обеспечить сохранение нормального генотипа клетки даже в условиях, когда клетка подвергается воздействию канцерогенных факторов, поэтому влияние канцерогена наиболее значимо в случае повреждения клеточных систем репарации ДНК.

Читайте также:  6 секретов: как сохранить молодость после 40

Гормональный канцерогенез

Гормоны не изменяют первичной структуры ДНК и вследствие этого непосредственно не могут быть инициаторами канцерогенеза, хотя глюкокортикоиды влияют на процессы метилирования ДНК, что может приводить к изменению экспрессии генов и, в частности, онкогенов.

Представляет существенный интерес, что онкоген erb-A кодирует производство онкобелка, подобного рецептору кортизола. Между тем все гормоны, увеличивающие пул пролиферирующих клеток, увеличивают вероятность возникновения рака. Наиболее показательно в этом отношении действие эстрогенов, которые при длительном применении вызывают рак эндометрия, тогда как прогестины, обладающие антимитотическим действием, могут предотвратить «канцерогенный» эффект эстрогенов. Глюкокортикоиды, особенно в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами, также способствуют увеличению частоты рака, в частности у больных с трансплантированной почкой. Кроме того, гормоны могут играть роль модификаторов действия истинных канцерогенных агентов – химических, радиационных и вирусных. Так, например, подвергается модификации влияние лейкозогенного вируса в эксперименте: андрогены влияют на экспрессию вируса рака молочной железы; при экспрессии эктопических для данной ткани рецепторов к гормонам последние могут играть роль факторов роста для опухолевых клеток. Тиреоидные гормоны и эстрогены влияют на химический канцерогенез; рецепторы глюкокортикоидов могут связывать фрагменты онкогенного вируса, т. е. непосредственно воздействовать на индукцию опухолей и т. д.

Развитие мутационной теории

Основоположником мутационной теории рака можно считать Теодора Бовери, высказавшего предположение о том, что нарушения в хромосомах приводят к образованию раковых клеток, сделано это было в 1914 году. После было обнаружено влияние ионизирующего излучения на мутации, а также множество других связей. На сегодняшний день учеными распознано более 100 , ассоциированных с раком.

По мнению специалистов, прямым доказательством мутагенной теории концерогенеза является наличие генов-супрессоров и протоонкогенов , изменение их структуры происходит в результате разнообразных мутационных событий, среди которых и точечные мутации. В результате развиваются злокачественные трансформации.

Гены-супрессоры — это гены, которые кодирующие белки, которые подавляют разрастание ткани в результате размножения клеток.

Протоонкогены — это гены, которые также кодируют белки. В случае нарушения их работы возможно развитие пухолевого процесса. Мутации, которые затронули такие клетки, повышают риск возникновения злокачественного новообразования.

Таким образом, гены-супрессоры опухолей, или антионкогены, — это гены, которые подавляют развитие опухоли.

Открытие и изучение клеточных протоонкогенов было впервые осуществлено при помощи специальных ретровирусов — восокоонкогенных РНК-вирусов, которые несут в своем составе трансформирующие гены. Молекулярными и биологическими методами было выявлено, что ДНК здоровых клеток некоторых видов аукариот содержит особые последовательности, которые схожи с вирусными . Они получили название протоонкогены. Превращение таких последовательностей в онкогены обычно происходит как раз в результате мутаций .

В конце прошлого века были обнаружены гены, которые препятствуют делению клеток и выходу их из дифференцированного состояния. Из-за своей противоположной функции по отношению к онкогенам они были названы генами-супрессорами или антионкогенами злокачественности. Таким образом, такие гены совместно с протонкогенами создают сложную системуконтроля клеточной дифференцировки и пролиферации, а злокачественная трансформация создается при нарушении такой системы.